Як і у всіх попередніх версіях Дьябло, дія в грі відбувається в фентезійної світі під назвою Санктуарій.
Передісторія
З моменту подій, що описуються в грі Diablo II, пройшло 20 років. Мало хто залишився в живих з тих пір, а з тих, що вижили більшість збожеволіли розумом. Один з персонажів, охорону ясність розуму - Каїн Декарт, супутник героя з минулих ігор.
У фіналі попередньої гри ангел Тіраель знищив камінь Світу, але з тих пір ніхто не бачив Тіраеля, а також не відчув ніяких наслідків знищення великого артефакту. Сталося це через те, що камінь насправді залишився цілий, або сили зла зачаїлися в очікуванні слушного моменту - ніхто не знає. Каїн Декарт багато подорожував по світу, намагаючись знайти Тіраеля або згадки про нього, але безрезультатно. Нарешті, він прибуває в Трістрам, де спостерігає падіння загадкового метеорита, що викликав явище орди монстрів. З цього момент починає розвиватися сюжет гри.
Лиходії
Достовірно невідомо, з ким із демонів герої зіткнуться при проходженні гри. Взагалі з чотирьох Менших Зол нашій увазі досі не були представлені двоє: Беліал і Азмодан. Ймовірно, в Diablo III герой зустрінеться з ними обома.
Відкриваючи завісу
Акт I
Дія першого акту гри розгортається в Тристраме, а точніше - під Тристрамом, в підземеллях монастиря. За доброю традицією, на самому початку необхідно спаси Каїна Декарта від поневільників його монстрів.
Акт II
На початку другого акту герой виявляється в КАЛДЕ, місті на Прикордонних землях. Доведеться перетнути пустелю, заполонений різними монстрами, і дістатися до зруйнованого міста Алкарнум.
Акт III
У третьому акті герой подорожує по північних степах і добирається до гори Арреат, де допомагає захищати Фортеця Бастіону від сил Пекла.
Акт IV
Четвертий акт буде досить коротким - це не стільки повноцінний акт Diablo, скільки фінальна битва. Прямо з гори Арреат герой відправиться в світ темних сил, де зможе битися з Дьябло.